India
Modern Warfare 3 opent waar Modern Warfare 2 stopte; de Verenigde Staten worden aangevallen door de Russen, ultranationalist Vladimir Makarov ontsnapt en Captain John "Soap" MacTavish en Captain John Price zijn op de vlucht met hun Russische informant Nikolai. Vanaf dit punt start de campaign van Modern Warfare 3. Het drietal vlucht naar een 'safehouse' in Dharmasala, India. Hier worden ze aangevallen door troepen van Makarov, waarna je in de huid kruipt van Yuri een vriend van Nikolai. Zij weten uiteindelijk te ontsnappen via een helikopter.
Manhatten
De game laat dan een filmpje zien van Manhatten, New York dus, waar Russische schepen die zich in de Hudson rivier bevinden een aanval openen. De Amerikaanse regering roept de hulp in van Delta Force om de aanval af te weren. De speler speelt hier met Frost, een Delta Force-lid onder leiding van Sandman. Het doel is om een 'jamming' toren bovenop de New York Stock Exchange te vernietigen, om ruimte te maken voor de Amerikaanse counter aanval. De missie vervolgt in een Blackhawk helikopter, waar de speler andere helikopters mee uit moet zien te schakelen. Uiteindelijk kom je aan in een haven waar je een Russische onderzeeër moet vernietigen, die de Russische aanval coördineert.
Makarov
Tot zo ver de missies in New York. De game springt vervolgens een half jaar verder in de tijd waar je de rol inneemt van een Russische agent, die de president van Rusland moet beschermen. Deze is namelijk op weg naar Amerika om een vredesovereenkomst te sluiten. Het vliegtuig wordt echter mid-air gekaapt door Makarov in een poging de president en zijn dochter te kidnappen. De dochter weet uiteindelijk te ontsnappen, maar Makarov weet de president mee te nemen. Hij wil namelijk voorkomen dat Rusland een vredesovereenkomst sluit met Makarov en hij steelt dan ook de codes van Russische atoombommen.
Afrika
De game schakelt vervolgens terug naar Yuri, Soap en Price, die zich op dat moment bevinden in Afrika. Het drietal is op zoek naar Makarov en via een Zuid-Afrikaanse wapenhandelaar wordt duidelijk dat Makarov een lading chemische wapens aan het kopen is. De groep gaat vervolgens naar Sierra Leone om de lading uit handen te nemen van Afrikaanse militia.
London
In het volgende hoofdstuk stap je in de huid van een S.A.S. agent, die zich in een haven in London bevindt. Hier moet hij het afleveren van een lading van wapens zien te voorkomen. Er ontstaat een vuurgevecht, waarbij de agenten worden opgejaagd door de metro van London. De missie eindigt uiteindelijk als diverse vrachtwagens exploderen vóór het huis van Afgevaardigden, waardoor er een giftig gas vrij komt. In diverse andere Europese steden wordt een dergelijke aanval gepleegd, waardoor het dodental oploopt tot tientallen duizenden.
Hamburg
Price ontdekt dat de Zuid-Amerikaanse wapenhandelaar hem vals ingelicht heeft en hij gaat dan ook naar Somalië om hem te ondervragen. Hier komt hier erachter dat Makarovs rechterhand, Volk, zich in Parijs bevindt. De game schakelt vervolgens over naar Hamburg in Duitsland. Hier kruip je achter het stuur van een tank, in een poging de Russische bezetting terug te dringen. Hamburg valt uiteindelijk, waarna er teruggeschakeld wordt naar Parijs, waar de groep van Price inmiddels is aangekomen.
Parijs
In Parijs bestuur je wederom Delta Force-lid Frost, uit een van de eerdere missies. Hier is het doel, met de hulp van Franse Special Forces, de schuilplaats van Volk aanvallen. Volk houdt zich in een ondergrondse schuilplaats in Parijs schuil. Als speler mag je hier als 'gunner' in een AC-130 plaatsnemen, om de grond troepen te ondersteunen. Nadat je Volk gevangen genomen en ondervraagd hebt, kom je erachter dat Makarov een vergadering heeft in een hotel in Praag.
Tsjechië
De game schakelt nu weer over naar Yuri, die samen met Soap een val probeert te zetten voor Makarov in een kerktoren in Praag. Makarov weet echter van deze val en ontsnapt, waardoor Soap, Price en Yuri zich een weg uit de stad moeten vechten. Yuri leidt vervolgens het team naar 1 van Makarovs schuilplaatsen in de bergen van Tsjechië. Hier komen ze erachter dat Makarov de Russische president in handen heeft. Makarov komt er op zijn beurt achter waar de dochter van de president is. Deze heeft hij namelijk nodig om de codes van de atoombommen te achterhalen van de Russische president.
Berlijn
Het team van Yuri, Price en Soap reist vervolgens naar Berlijn om ervoor te zorgen dat de dochter van de president niet gekidnapt wordt. Hier stap je als speler weer in de huid van Delta Force lid Frost, die haar moet vinden en beschermen. Dit mislukt echter en ze wordt gevangen genomen. Frost gaat vervolgens naar het Kremlin, waar een groep Special Forces diverse gijzelaars bevrijdt. Makarov weet echter te ontsnappen.
Dubai
De laatste missie van de campaign brengt spelers naar Dubai, waar Yuri, Price en Sandman een aanval beginnen tegen zwaar gepantserd hotel. Uiteindelijk weten ze Makarov te vinden en te doden. Naar verluidt is er ook een extra missie verborgen in de credits, die zich afspeelt in een brandend Washington D.C.
